Les effets d'invincibilité sont des effets défensifs s'appliquant au personnage du joueur et expirant après une certaine durée ou en quittant une salle, et qui ne sont pas considérés comme des effets de larmes.
L'invulnerabilité annule tous les types de dégâts pendant cinq secondes, incluant la santé perdue dans la machine à don de sang et le mendiant diabolique, les dangers environnementaux comme les clous, la porte de la salle maudite et les clous de la salle du sacrifice, mais n'annule pas les conteneurs de cœur et cœurs d'âme perdus avec une piluleHealth Down, un échange avec le Diable ou la génération d'un bébé.
Tant qu'ils est sous les effets de l'invulnérabilité, le joueur se déplace plus rapidement, perd la capacité de tirer des larmes, flashe de différentes couleurs et accélère la musique du jeu. Cependant, tous les objets octroyant l'invulnérabilité excepté Unicorn Stump octroient aussi la capacité d'endommager les monstres par contact durant toute la durée de l'effet.